Komórki macierzyste nowotworów - cel nowych terapii

Autorzy: Michał Fiedorowicz, Anna Czarnecka

Komórki macierzyste nowotworów to komórki mające możliwość różnicowania we wszystkie rodzaje komórek tworzących masę nowotworową, w tym także w komórki macierzyste angiogenezy guza. Są to komórki rzadko dzielące się, a więc oporne na klasyczną chemioterapię,
która niszczy odróżnicowane i różnicujące się komórki dzielące się, a więc te budujące guz. Obecność tych komórek jest najpewniej przyczyną nawracania choroby nowotworowej. Rakowe komórki macierzyste są dobrym celem dla nowych terapii przeciwnowotworowych.

Komórki macierzyste są nadzieją dla wielu chorych. Krwiotwórcze komórki macierzyste wykorzystywane są w leczeniu białaczek (m.in. ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki szpikowej, przewlekłej białaczki szpikowej), a także w reumatologii i
ortopedii – do leczenia uszkodzeń ścięgien, chrząstki stawowej, przy wczesnych zmianach zniekształceniowo-zwyrodnieniowych występujących np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Są to niezróżnicowane komórki, które charakteryzują się zdolnością do samoodnowy
podczas kolejnych podziałów komórkowych oraz posiadają zdolność różnicowania w szerokie spektrum wyspecjalizowanych komórek. To znaczy, że mogą z nich powstawać bardziej wyspecjalizowane „potomne” komórki. Komórki progenitorowe natomiast są wczesnymi
potomkami komórek macierzystych, które mogą różnicować się w jedną lub więcej linii komórkowych, ale nie potrafią zachować zdolności do różnicowania i nieprzerwanej samoodnowy. Komórki macierzyste mogą dzielić się symetrycznie na dwie komórki macierzyste
lub asymetrycznie tworząc komórkę macierzystą i komórkę progenitorową- utrzymując dzięki temu stałą populację komórek macierzystych.

Tak zwane nowotworowe komórki macierzyste zdecydowanie nie są jednak naszymi sprzymierzeńcami. Nie wiadomo, czy pochodzą one od „normalnych” komórek macierzystych, ale mają podobne do nich właściwości. Nowotworowe komórki macierzyste również mogą się
intensywnie namnażać i różnicować się w inne typy komórek. Ta niewielka frakcja komórek nowotworowych charakteryzuje się w związku z tym wyjątkową agresywnością. Komórki te mogą inicjować w warunkach doświadczalnych rozwój guza (stąd ich inna nazwa:
komórki inicjujące rozwój guza). Tworzą odrębną populację komórek guza, z własnymi charakterystycznymi tzw. markerami powierzchniowymi, dzięki czemu można je np. wyizolować z guza i poddać dokładniejszym badaniom.

Podobnie jak „normalne” komórki macierzyste, także nowotworowe komórki macierzyste, mogą dzielić się w sposób asymetryczny, w wyniku czego powstaje jedna nowotworowa komórka macierzysta oraz jedna nowotworowa komórka progenitorowa. Mogą też dzielić się
w sposób symetryczny, kiedy powstają dwie identyczne nowotworowe komórki macierzyste. Podejrzewa się, że nowotworowe komórki macierzyste mogą również dzielić się symetrycznie na dwie komórki progenitorowe, tym samym zmniejszając populacje nowotworowych
komórek macierzystych w guzie.

Nowotworowe komórki macierzyste wraz z innymi komórkami nowotworowymi, tworzą populację krążących komórek nowotworowych, które są odpowiedzialne za powstawanie przerzutów. Ich poziom we krwi pacjenta zależy od rodzaju i stopnia zaawansowania choroby (wielkości
guza pierwotnego, całkowitej masy nowotworu) i waha się pomiędzy 1-10 komórek na ml krwi, co oznacza, że liczba krążących komórek nowotworowych w całym ciele wynosi między 4 000 a 50 000. Na szczęście, tylko niewielka część krążących komórek nowotworowych
spowoduje powstanie ognisk przerzutowych. Prawdopodobnie większość tych krążących komórek nie jest w stanie przeżyć w nowym miejscu, tzw. mikrośrodowisku guza. Ogniska przerzutowe mogą powstawać tylko w przypadku, gdy nowotworowe komórki macierzyste
znajdują się w sprzyjającej niszy. Komórki propagujące guza są nie tylko odpowiedzialne za rozwój nowotworu, ale także za wznowę, progresję choroby i jej oporność na chemio- i radioterapię.

W ostatnich latach opublikowano wiele artykułów naukowych, pokazujących, że nowotwory składają się z niejednorodnej populacji komórek o różnym stadium zróżnicowania, w tym nowotworowych komórek macierzystych. Występowanie nowotworowych komórek macierzystych
udowodniono w różnych typach raka, stanowią one kilka procent całkowitej masy guza. Mechanizmy wznowy powodowanej przez nowotworowe komórki macierzyste zostały najpierw opisane w białaczkach, a następnie w guzach litych, w tym w modelu gruczolakoraka
jelita grubego, raka pierwotnego wątroby, raka trzustki i glejaka wielopostaciowego.

Komórki macierzyste jako nowe cele lekowe

Dotychczasowe terapie i diagnozy raka opierały się na założeniu, że masa guza składa się z komórek o podobnym potencjale wzrostowym, histopatologii i biochemii. Konwencjonalne terapie nowotworowe z wykorzystaniem leków cytostatycznych nie działają na
rakowe komórki macierzyste. Cytostatyki niszczą bowiem odróżnicowane lub różnicujące się komórki nowotworu, które nie są zdolne do tworzenia nowych ognisk choroby. Rakowe komórki macierzyste, dzielące się i dające początek nowym guzom, przeżywają
terapię cytostatykami, co jest powodem nawrotów choroby nowotworowej. Dotychczasowe terapie nowotworów są więc skierowane przede wszystkim na mniej inwazyjną, ale najliczniejszą część guza, czyli tzw. komórki somatyczne nowotworu. Tymczasem wielu
badaczy uważa, że to nowotworowe komórki macierzyste powinny być celem terapii antynowotworowej. Dlatego stały się one obiektem intensywnych badań mających na celu rozwój nowych terapii przeciwnowotworowych. Szczególnie ważne może się okazać eliminowanie
nowotworowych komórek macierzystych w niektórych typach raka. Przykładem może być rak nerki, który w Polsce każdego roku jest rozpoznawany u prawie czterech tysięcy osób. U prawie 80% pacjentów to podtyp jasnokomórkowy, który charakteryzuje wysoka
oporność na chemioterapię i radioterapię, co negatywnie wpływa na możliwości terapeutyczne. Nawet u ponad połowy pacjentów występuje przerzutowa forma choroby już w chwili pierwszego rozpoznania, dlatego badanie komórek odpowiedzialnych za powstawanie
przerzutów ma niezwykle istotne znaczenie dla postępów w metodach leczenia tego nowotworu.

Rozpoczęto już badania nad poszukiwaniem leków przeciwnowotworowych nacelowanych na eliminację nowotworowych komórek macierzystych, m.in. w ostrej białaczce limfoblastycznej, a także w modelu zwierzęcym glejaka wielopostaciowego. Z kolei jedną z pierwszych
grup leków nie będących cytostatykami, które testowano na nowotworowych komórkach macierzystych były niesteroidowe leki przeciwzapalne badane w modelu raka jelita grubego. W badaniach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne efektywnie eliminują
„zmienione” komórki macierzyste krypt jelitowych – potencjalne nowotworowe komórki macierzyste gruczolakoraka jelita grubego.

Zespół Luis Parady z University of Texas w Dallas, który zidentyfikował komórki macierzyste w glejaku wielopostaciowym – najczęstszym złośliwym nowotworze centralnego układu nerwowego, przeprowadził badania z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych
myszy o zwiększonej podatności na rozwój glejaka. Podczas postępującej choroby gryzoniom podano temozolomid – lek powszechnie stosowany w terapii antynowotworowej glejaka. „Odkryliśmy, że w obrębie guza istnieje pewna grupa komórek, która jest oporna
na działanie terapii i daje początek następnym pokoleniom złośliwych komórek. Na tkankę nowotworową nie działał temozolomid, który jest powszechnie stosowany u ludzi. Dopiero dodatkowe podanie gancyklowiru zahamowało rozrost guza. Nie ulega wątpliwości,
że tak duża oporność na terapię nowotworową była spowodowana obecnością nowotworowych komórek macierzystych” – wyjaśnił badacz. Badania Cedrica Blanpaina z Université Libre de Bruxelles potwierdziły obecność nowotworowych komórek macierzystych w raku
kolczystokomórkowym skóry. Z kolei wyizolowane komórki macierzyste raka piersi poddawano testom na działanie leku Tranilast. Wykazano, iż związek ten redukuje ilość sfer tworzonych przez komórki macierzyste raka piersi (zdolność tworzenia sfer świadczy
o „macierzystym” charakterze tych komórek), a także zmniejsza ekspresję ich charakterystycznych markerów powierzchniowych i wywiera efekt antyproliferacyjny w badaniach na hodowlach komórkowych.

Obiecującym kierunkiem badań jest wykorzystanie w eliminacji nowotworowych komórek macierzystych wirusa Zika wynika z badania opublikowanego w „Journal of Experimental Medicine”. Wiedząc, że wirus Zika atakuje komórki neuroprogenitorowe płodu, Michael
S. Diamond, jeden z autorów projektu, uznał, że może on również stanowić zagrożenie dla niewyspecjalizowanych komórek nowotworowych. W celu sprawdzenia tej hipotezy, badacze wystawili na działanie wirusa guzy wycięte od pacjentów chorujących na glejaka.
Wirus atakował komórki macierzyste guza. Wstrzyknięcie wirusa do mózgu myszy chorych na glejaka spowalniało wzrost guza i znacznie wydłużało życie badanych gryzoni. Podobne wyniki zaprezentowali dr Kenneth Alexander z Nemours Children’s Hospital oraz
dr Griffith Parks z University of Central Florida w publikacji w czasopiśmie PLOS ONE: w ich doświadczeniach komórki neuroblastomy zainfekowane wirusem Zika umierały w ciągu 10 dni po infekcji.

Zgodnie z najnowszym artykułem Stephanie Annett i Tracy Robson z Irish Centre of Vascular Biology, Royal College of Surgeons in Ireland opublikowanym w czasopiśmie „Pharmacology & Therapeutics” pod koniec 2017 roku toczyło się 27 badań klinicznych, w
których testowano terapie nacelowane na eliminację nowotworowych komórek macierzystych. Najbardziej zaawansowane są badania nad lekiem o nazwie napabucasin (stosowanym w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi) w przerzutowym raku jelita grubego.
Napabucasin jest inhibitorem STAT3 – markera nowotworowych komórek macierzystych w raku jelita grubego. Wyniki badań III fazy, które ukazały się w czasopiśmie „Lancet Gastroenterology & Hepatology”, wskazują, że co prawda nie poprawiał on całkowitego
czasu przeżycia w ogólnej niewyselekcjonowanej populacji pacjentów, ale obserwowano poprawę czasu przeżycia u pacjentów, u których nowotwory charakteryzowały się obecnością ufosforylowanego białka STAT3 (pSTAT3). „Nasze wyniki sugerują, że napabucasin
może być skutecznym inhibitorem STAT3 u pacjentów z guzami pSTAT3-pozytywnymi, planujemy dalsze badania napabucasinu w tej grupie pacjentów”, zapewnia dr Derek J. Jonker z Ottawa Hospital Research Institute University of Ottawa. Obecnie prowadzone
są badania III fazy napabucasinu podawanego w kombinacji z innymi substancjami o działaniu przeciwnowotworowymi. Pozostałe badania kliniczne dotyczą, m.in. raka piersi, raka płuc, glejaka, raka wątroby, raka trzustki i mięsaków kości i tkanek miękkich.